Đại cương về bệnh nấm và dược lý các thuốc chống nấm da

Bệnh nấm da là một bệnh phổ biến ở nước ta, để điều trị bệnh bác sĩ sẽ chỉ định bạn dùng các loại thuốc chống nấm da. Vậy bạn đã biết gì về những loại thuốc này?

Hãy cùng các bác sĩ, dược sĩ tại Trường Cao đẳng Dược Sài Gòn tìm hiểu về bệnh lấm cũng như các loại thuốc chống nấm phổ biến hiện nay!

ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH NẤM

Vài nét về bệnh nấm

Nước ta ở vùng nhiệt đới (nóng-ẩm) thích hợp cho các bệnh nấm da phát triển. Thường gặp nhất: Nấm hắc lào, nấm lang ben, nấm kẽ. Vi nấm ẩn nấp khắp nơi trong môi trường xung quanh, gây ra những căn bệnh nấm da phiền toái và cũng không kém phần nguy hiểm.

Con người bị nhiễm nấm từ các nguồn sau:

• Từ môi trường (đất, cây cối, không khí…).
• Từ động vật (chó,mèo,ngựa…).
• Từ người bệnh sang người lành.

Điều kiện thuận lợi để mắc bệnh nấm da:

• Nấm dễ phát triển ở pH 6,9-7,2 hơi kiềm, ở các vùng da kín, nếp gấp lớn kẽ hay ra mồ hôi, ẩm ướt …
• Vệ sinh cá nhân kém, mặc quần áo chật, lạm dụng xà phòng… mồ hôi ra nhiều.
• Nhiệt độ nóng ẩm 27-30-35 độ C.
• Đề kháng cơ thể giảm, rối loạn nội tiết, dùng thuốc ức chế miễn dịch, dùng kháng sinh dài ngày.

Nhiễm nấm là một bệnh phổ biến, có thể xảy ra ở bề mặt cơ thể như da, tóc, móng, niêm mạc hoặc sâu trong nội tạng như não, tim, phổi… Nguy cơ nhiễm nấm đặc biệt cao khi cơ thể giảm sức đề kháng: Ví dụ nhiễm HIV/AIDS, cấy ghép cơ quan, dùng thuốc ức chế miễn dịch, ốm lâu ngày hoặc bị bệnh tiểu đường… Do các tổ chức nấm phát triển chậm và thường tồn tại ở các mô khó thấm thuốc nên điều trị các bệnh do nấm gây ra thưòng lâu đài và khó hơn bệnh nhiễm khuẩn.

Người chơi thể thao thường xuyên luyện tập ra nhiều mồ hôi, dùng chung các vật dụng ở phòng tập, mang giày thể thao kín nên rất dễ mắc các bệnh nấm da, đặc biệt là nấm kẽ chân, nấm móng và lang ben.

Nguyên nhân gây nấm da

Bác sĩ Trường Cao đẳng Dược Sài Gòn cho biết nguyên nhân gây nấm da có thể do:

• Tiếp xúc với người mắc bệnh: Bệnh dễ lây qua tiếp xúc trực tiếp với người bị bệnh nếu không chú ý vệ sinh hoặc có thói quen dùng chung khăn mặt, chung quần áo, giày dép…
• Tiếp xúc với động vật nhiễm bệnh: Khi tiếp xúc với động vật mắc bệnh như vuốt ve, chải lông chó mèo, bò, lợn bị bệnh sẽ có nguy cơ lây nhiễm.
• Tiếp xúc với môi trường thiếu vệ sinh: Một số trường hợp có thể bị nhiễm nấm do tiếp xúc với đất bẩn, đất nhiễm nấm hoặc lây nhiễm từ bào tử nấm có trong môi trường xung quanh, đặc biệt là nguồn nước không đảm bảo vệ sinh.

Đặc biệt nguyên nhân có thể do thói quen xấu: Thói quen đi ngủ khi tóc ướt, không lau khô cơ thể sau khi tắm hoặc vận động mạnh là những thói quen xấu khiến nhiều người bị nấm da. Môi trường ẩm ướt tạo điều kiện do vi khuẩn nấm dễ phát triển và sinh sôi.

PHÂN LOẠI THUỐC TRỊ NẤM

Dựa vào vị trí tác dụng: chia 2 nhóm

• Thuốc trị nấm bề mặt: kháng nấm ở bề mặt da và niêm mạc. Nhóm này gồm ketoconazol, clotrimazol, econazol, miconazol, griseofulvin, nystatin…
• Thuốc trị nấm nội tạng: trị nấm ở sâu trong cơ quan như não, phổi…, gồm amphotericin B, ketoconazol, fluconazol, flucytosin, itraconazol…

Dựa vào cấu trúc hoá học có thể chia thành các nhóm:

• Nhóm Polyen: Amphotericin B, Nystatin, Natamycin.
• Nhóm Griseofulvin: Griseofulvin.
• Nhóm Flucytosin: Flucytosin.
• Nhóm Azol: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol.
• Các thuốc khác: Naftilin, Haloprogin, Acid Benzoic, Acid Salicylic…

THUỐC TRỊ NẤM NHÓM POLYEN

Amphotericin B

Dược động học

Hấp thu kém qua đường tiêu hoá, nên dùng đường uống để trị nhiễm nấm đường tiêu hoá. Dùng đường tiêm tĩnh mạch để trị nhiễm nấm nặng toàn thân và nội tạng. Thuốc ít vào dịch não tuỷ, bài tiết chậm qua thận, thời gian bán thải khoảng 24 giờ.

Phổ tác dụng và cơ chế tác dụng

Amphotericin B là thuốc kháng nấm phổ rộng, có tác dụng trên nhiều loại nấm bề mặt và nội tạng, như Candida, Cryptococcus, Neoformans, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioid, Blastomyces, Sporothrix. Nồng độ ức chế tối thiểu với các loại nấm từ 0,03 – microgam/mL.

Cơ chế tác dụng: Amphotericin B gắn vào ergosterol trên màng tế bào nấm, làm thay đổi tính thấm của màng tế bào vối các ion, nhất là K+, Mg++, nên tế bào nấm bị tiêu diệt.

Các vi khuẩn và virus do không có ergosterol nên không nhạy cảm với amphotericin B và các polyen khác. Trên người và động vật, amphotericin gắn được vào cholesterol, gây các tác dụng không mong muốn.

Chỉ định dùng thuốc

• Trị các loại nấm bề mặt da, niêm mạc, miệng, âm đạo, bàng quang…
• Trị các bệnh nấm nội tạng do các chủng nhạy cảm bằng đường tiêm.
• Dự phòng và điều trị nấm cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch.

Tác dụng không mong muốn

• Phản ứng chung: sốt, rét run, đau cơ, đau khớp, đau đầu khi mới tiêm truyền. Để giảm tác dụng không mong muốn này cần đùng trước kháng histamin H1 hay glucocorticoid.
• Độc với thận: giảm sức lọc cầu thận, hoại tử thận.
• Tác dụng không mong muốn khác: thiếu máu, độc với gan, tim, giảm K+ và Mg++ huyết, đau và viêm tắc tĩnh mạch nơi tiêm.

Tương tác thuốc

• Tăng độc tính với thận khi dùng cùng các thuốc gây độc với thận như aminosid, cyclosporin…
• Tăng tác dụng và độc tính của một số thuốc: digitalis, flucytosin, thuốc giãn cơ tubocurarin và sucxamethonium.

Các chế phẩm

• Dạng uống: viên nén l00mg (tương đương 100.000 UI), hỗn dịch, siro l0mg/mL và 100mg/mL.
• Dạng tiêm: lọ thuốc bột 50mg (50.000 UI).
• Dạng liposom hoặc phức hợp với lipid: hỗn dịch 100mg/20mL hay lọ bột đông khô 50 và l00mg.
• Các dạng dùng ngoài khác.

Liều dùng

• Tiêm truyền: khởi đầu 0,25mg/kg sau tăng dần lên tối đa l,5mg/kg.
• Uống: 100 – 200mg X 4 lần /24h.
• Thời gian điều trị tuỳ theo mức độ bệnh, trường hợp nặng có thể kéo dài hàng tháng.

Nystatin

Được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy Streptomyces noursei.

Dược động học

Nystatin hấp thu kém qua đường tiêu hoá, không hấp thu qua da và niêm mạc. Thải trừ chủ yếu qua phân dưới dạng chưa chuyển hoá.

Phổ tác dụng và cơ chế

Thuốc có tác dụng kìm hoặc diệt nấm tuỳ thuộc vào liều dùng và độ nhạy cảm riêng của từng loại nấm. Nhạy cảm nhất với nystatin là các loại nấm men và nấm Candida albicans.

Cơ chế tác dụng: Giống amphotericin B.

Chỉ định

Dự phòng và điều trị nhiễm nấm Candida ở miệng, đường tiêu hoá và âm đạo.

Tác dụng không mong muốn

• Dung nạp tốt, ít độc, có thể dùng cho mọi lứa tuổi.
• Một số tác dụng không mong muốn là dị ứng (như mày đay, ban đỏ…), rối loạn tiêu hoá chủ yếu do candidum (sản phẩm phân giải của Candida) gây nên.

Các chế phẩm

• Nystatin (Fungicidin, Mycostatin). Dạng viên đặt âm đạo 100.000, 500.000 IU; viên nén 100.000, 500.000 IU hoặc hỗn dịch 100.000IU/mL. Ngoài ra, còn có các dạng viên đặt phối hợp với metronidazol (Flagystatin), chloroquin.

Liều dùng

• Nấm Candida tiêu hoá: 500.000 – 1.000.000 UI X 3 – 4 lần/24h.
• Nấm Candida miệng: 100.000UI X 4 lần/24h, ngậm hoặc dùng hỗn dịch.
• Nấm Candida âm đạo: 100.000 – 200.000UI/24h, dạng viên đặt hoặc kem bôi âm đạo.
• Nấm da: bôi 2 – 4 lần/24h, dạng kem hoặc thuốc mỡ.

Natamycin

• Tương tự như nystatin, nhưng chủ yếu điều trị nấm da.
• Dạng thuốc mỡ 2%.

THUỐC TRỊ NẤM NHÓM GRISEOFULVIN

Griseofulvin

Dược động học

ít hấp thu qua đường tiêu hoá (dạng bột siêu mịn hấp thu tốt hơn). Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa tăng lên khi uống trong hoặc sau các bữa ăn có nhiều chất béo. Phân bố nhiều tới da, tóc, móng, gan, mô mỡ và cơ xương. Tích luỹ nhiều trong các tế bào tiền thân keratin và có ái lực cao với mô nhiễm bệnh. Cũng thấm được qua da vào các mô keratin. Chuyển hoá ở gan tạo chất chuyển hoá chính là demethylgriseofulvin không còn hoạt tính.

Phổ tác dụng và cơ chế

Griseofulvin được phân lập chủ yếu từ Penicillium griseofulvin. Thuốc ức chế sự phát triển của nấm da Trichophyton, Mycrosporum và Epidermophyton floccosum. Thuốc không có tác dụng với các nấm Candida và các nấm nội tạng.

Cơ chế: griseofulvin chủ yếu ức chế phân bào do phá vỡ cấu trúc thoi gián phân. Ngoài ra, có thể tạo ra các ADN khiếm khuyết không có khả năng sao chép hoặc tạo môi trường bất lợi cho sự phát triển của tế bào nấm.

Chỉ định

Điều trị các loại nấm da, tóc và móng nhạy cảm.

Tác dụng không mong muốn

• Thường gặp là nhức đầu, rối loạn tiêu hoá (chán ăn, buồn nôn), ban da
• Các tác dụng không mong muốn khác: rối loạn cảm giác, viêm dây thần kinh ngoại biên, ngủ gà, chóng mặt, giảm bạch cầu.

Chống chỉ định

• Rối loạn chuyển hoá porphyrin.
• Suy gan.

Tương tác thuốc

• Griseofulvin gây cảm ứng enzym gan nên làm giảm tác dụng của các thuốc: viên uống tránh thai, thuốc chống đông máu, theophylin.
• Ngược lại, phenobarbital làm giảm nồng độ và tác dụng của griseofulvin.

Chế phẩm

• Fulvicin, Fuluin. Dạng bột mịn: viên nén; viên nang 250 và 500mg; hỗn dịch 125mg/5 mL. Dạng bột siêu mịn: viên nén bao phim 125, 165, 250 và 330mg. Thuốc mỡ 5% grisefulin.

Liều dùng

• Dạng bột mịn: 500 – 1000mg/24h, uống 1 lần hoặc chia 2 – 4 lần.
• Dạng bột siêu mịn: 5 – 10mg/kg/24h (tối đa 750mg/24h).
• Thời gian điều trị ít nhất là từ 2 – 4 tuần liên tục, có thể kéo dài tới 1 năm.

THUỐC TRỊ NẤM NHÓM FLUCYTOSIN

Flucytosin

Dược động học

Hấp thu nhanh và dễ dàng qua đường tiêu hoá. Sau khi uống khoảng 2 giờ, thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu. Phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, dễ dàng qua hàng rào máu não. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải khoảng 2,4 – 4,8 giờ.

Phổ tác dụng và cơ chế tác dụng

Flucytosin có tác dụng ức chế nhiều loại nấm như: Candida, Cryptococcus, Aspergillus….

Cơ chế: flucytosin vào tế bào nấm nhờ enzym cytosin permease, rồi khử amin thành 5 – fluorouracil (5FU). Chất này tiếp tục chuyển hoá cuối cùng gắn vào ARN của tê bào nấm gây ức chế tổng hợp protein. 5FU cũng ức chế tổng hợp ADN thông qua ức chế tổng hợp thymidylat.

Thuốc có tác dụng chọn lọc trên nấm, ít ảnh hưởng tới người do ở người không có enzym khử amin của ilucytosin.

Chỉ định

• Điều trị các bệnh nấm nặng do các chủng Candida và Cryptococcus ở máu, tiết niệu sinh dục, màng trong tim, màng não và phổi.
• Thường phối hợp với amphotericin B để tăng hiệu quả điều trị.

Tác dụng không mong muốn

• Thuốc gây ức chế tuỷ xương, làm giảm bạch cầu, tiểu cầu. Để hạn chế tác dụng không mong muốn trên máu, cần dùng thêm uracil.
• Trên tiêu hoá: nôn, đau bụng, chán ăn, loét dạ dày tá tràng.
• Các tác dụng không mong muốn khác: hạ đường huyết, hạ kali huyết, rối loạn thần kinh tâm thần và tim mạch.

Chế phẩm và liều dùng

• Viên nang 250 và 500mg; lọ thuốc tiêm truyền 2,5g/250ml trong dung dịch NaCl đẳng trương.
• Liều uống: 50 – 150mg/kg/24h, chia 3 – 4 lần.
• Liều tiêm truyền: 200mg/kg/24h, chia 3 – 4 lần.
• Giảm liều ở bệnh nhân suy thận.

THUỐC TRỊ NẤM NHÓM AZOL

Theo bác sĩ giảng viên hiện đang giảng dạy lớp Văn bằng 2 Cao đẳng Dược Sài Gòn, các azol chống nấm chia 2 nhóm:

• Nhóm imidazol: ketoconazol, clotrimazol, flutrimazol. miconazol, econazol, tioconazol, clomidazol…
• Nhóm triazol: gồm fluconazol, itraconazol, saperconazol.

Hai nhóm đều có phổ chống nấm và cơ chế tác dụng tương tự nhau nhưng nhóm triazol có nhiều ưu điểm như: hấp thu và phân bố tốt vào các mô của cơ thể, chuyển hoá chậm, ít ảnh hưởng tới sterol ở người, ít tác dụng không mong muốn. Cụ thể từng loại thuốc như sau:

Ketoconazol

Dược động học

Ketoconazol hấp thu được qua đường uống, tốt nhất ở pH acid (người thiếu acid dịch vị hoặc đang dùng thuốc kháng acid, thuốc kháng thụ thể H2 hấp thu ketoconazol sẽ bị giảm). Thuốc phân bố vào các mô mềm, da, gân và các dịch như nước bọt, dịch khớp, mật, nước tiểu. Thuốc qua nhau thai và sữa mẹ nhưng không qua được hàng rào máu não. Liên kết với protein huyết tương khoảng 90%, chuyển hoá ở gan, thải trừ qua mật, thời gian bán thải khoảng 8 – 1 2 giờ.

Phổ tác dụng và cơ chế tác dụng

Ketoconazol là thuốc kháng nấm phổ rộng, tác dụng trên nhiều loại nấm gây bệnh, bao gồm các loại nấm bề mặt da, niêm mạc và nấm nội tạng.

Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng cả trên một số vi khuẩn gram dương.

Cơ chế tác dụng: ketoconazol và các thuốc chống nấm nhóm azol đều ức chế alpha demethylase (enzym tham gia vào quá trình tổng hợp ergosterol). Do đó, ketoconazol ngăn cản tổng hợp ergosterol và lipid của màng tế bào nấm, làm thay đổi tính thấm của màng tế bào.

Chỉ định

• Điều trị các bệnh do nhiễm nấm nhạy cảm ở da, tóc, móng, đường tiêu hoá và nội tạng.
• Dự phòng và trị nấm ở người suy giảm miễn dịch và viêm da do tăng tiết bã nhờn.

Tác dụng không mong muốn

• Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, táo bón, đầy hơi, tiêu chảy, chảy máu tiêu hoá.
• Rối loạn nội tiết: thiểu năng tuyến thượng thận, gây chứng vú to ở nam giới và giảm tình dục.
• ít gặp là nhức đầu, chóng mặt, kích động hoặc ngủ gà, viêm da, phát ban, mày đay, tăng enzym gan.

Tương tác thuốc

• Ketoconazol ức chế enzym gan, làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống đông máu, thuốc chống ung thư (cyclosporin, sulfonylure), kháng histamin H1 thế hệ 2 (terfenadin, astemizol), thuốc an thần và corticoid.
• Các thuốc làm giảm hiệu quả trị nấm của ketoconazol: kháng acid, kháng histamin H2 và isoniazid.

Chế phẩm và liều dùng

• Chế phẩm: Ketoconazol (Nizoral, Ketoderm, Fungoral). Viên nén 200mg, hỗn dịch 100mg/5mL. Kem bôi 2%, dầu gội đầu 2%.
• Liều dùng: Ngưòi lớn: 200 – 400mg/24h. Trẻ em trên 2 tuổi: 3,3 – 6,6mg/kg/24h uống trong hoặc sau khi ăn. Dạng kem bôi: ngày dùng 1 – 2 lần. Dầu gội trị nấm tóc: gội 2 lần/tuần.

Các thuốc khác nhóm imidazol

Miconazol (Micatin, Ministat), clotrimazol (Canesten, Clomaz, Canazol), butoconazol (Fenstat), terconazol (Terazol), tioconazol (Vigistat), econazol(Ecomi)… đều là thuốc kháng nấm phổ rộng, nhưng do ít hấp thu nên chủ yêu điều trị nhiễm nấm da, niêm mạc và nấm Candida âm đạo.

Miconazol có thể tiêm tĩnh mạch. Tuy nhiên, khi dùng đường tiêm thuốc thường gây nhiều tác dụng không mong muốn và có thể gây các tương tác thuốc nguy hiểm (như với sulfonamid hạ đường huyết, terfenadin, astemizol…).

Fluconazol

Dược động học

Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và pH dịch dạ dày. Phân bố tốt vào dịch cơ thể kể cả dịch não tuỷ. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải khoảng 25 – 30 giờ.

Phổ tác dụng và chỉ định

Có tác dụng tốt với hầu hết các chủng nấm Candida, kể cả nhiễm nấm ở giai đoạn cuối của bệnh nhân AIDS đã kháng các thuốc trị nấm khác như nystatin, ketoconazol và clotrimazol, vì vậy thuốc được chỉ định cho các trường hợp sau:

• Nhiễm nấm màng não do Cryptococcus.
• Nhiễm nấm Candida thực quản ở bệnh nhân AIDS.

Tác dụng không mong muốn

• Buồn nôn, nôn, đau bụng tiêu chảy, ban da và tăng enzym gan.

Tương tác thuốc

• Fluconazol làm tăng nồng độ phenytoin trong máu nên làm tăng độc tính của phenytoin.

Chế phẩm và liều dùng

• Chế phẩm: Fluconazol (Diflu, Flucozal, Forcan).
• Liều dùng: Trị nấm ở đường tiêu hoá: 50mg/lần/24h, trong 1 -5 tuần; Trị nấm toàn thân: 200 – 400mg/lần/24h, trong 4 – 6 tuần; Trị nấm âm đạo: liều duy nhất 150mg.

Itraconazol

Dược động học

Mặc dù cũng là triazol, nhưng itraconazol là chất ưa lipid và không tan trong nước. Sinh khả dụng của itraconazol kém và đòi hỏi hấp thu ở pH acid. Tập trung nhiều ở các mô mỡ, không xâm nhập vào dịch não tuỷ. Được chuyển hoá ở gan và thải trừ qua mật, thời gian bán thải khoảng 30 – 35 giờ nếu dùng liên tục.

Phổ tác dụng và cơ chế tác dụng

• Hoạt tính chống nấm của itraconazol tương tự của ketoconazol, là thuốc lựa chọn để trị nấm Blastomyces, Sporothrix.
• Thuốc cũng dùng trị nấm Aspergillus ở phổi lan tràn và toàn thân, nhiễm nấm nội tạng và ngoài da.

Tác dụng không mong muốn

• Buồn nôn, rối loạn dạ dày, ruột, nhức đầu, chóng mặt. Liều cao gây hạ huyết áp, hạ kali máu, phù.

Tương tác thuốc

• Làm giảm nồng độ trong huyết tương của rifampicin, phenytoin, carbamazepin.
• Tăng nồng độ trong huyết tương của digoxin, cyclosporin các kháng histamin như terfenadin, astemizol (gây độc với tim, xoắn đỉnh) và ảnh hưởng tới chuyển hoá của các thuốc chống tiểu đường.
• Bản thân itraconazol bị giảm hấp thu khi dùng cùng các thuốc kháng H2, kháng acid.

Chế phẩm và liều dùng

• Chế phẩm: Itraconazol (Itranstad).
• Liều dùng: Viên nang l00mg, dung dịch uống l0mg/mL (lọ 150mL).

Thường dùng 100 – 200mg/24h. Thời gian tuỳ thuộc vào mức độ bệnh và loại nấm bị nhiễm.

CÁC THUỐC KHÁC

Naftifin (.Naftin) và terbinafin (.Lamisiỉ), haloprogin, tolmaftat (‘Tinactin), cyclopioxolamin, acid benzoic, acid udecylenic, acid caprylic… các chất này chủ yếu trị nấm da và niêm mạc.